TOC in der Reinigungsvalidierung

Höchste Reinheit und sorgfältigster Umgang mit Substanzen und Wirkstoffen ist eine wichtige Bedingung in der Arzneiherstellung. Die effektive Entfernung von Produktionsresten in pharmazeutischen Anlagen ist dabei eine unabdingbare Voraussetzung. Eine gut gereinigte Anlage verhindert die Kontamination und somit die Verfälschung des produzierten Medikaments.

Besonders wichtig ist dies bei der Produktion von Wirkstoffen in Batch-Prozessen, da hier die Anlage für verschiedene Produkte verwendet wird und eine Kontamination der Folgeprodukte zu vermeiden ist. Zur Sicherstellung dieser Anforderungen wird die Reinigungsvalidierung durchgeführt.

Basis für die Durchführung einer Reinigungsvalidierung sind die Vorgaben aus dem EU-GMP-Leitfaden Annex 15 und der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV). Im § 6 AMWHV (1) ist festgelegt, dass die Reinigungs-, Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren in Bezug auf ihre Effektivität hin zu überprüfen und die entsprechenden Verfahren zu validieren sind. In den Abschnitten 10.6 und 10.7 des EU-GMP-Leitfaden Annex 15 steht, dass im Rahmen der Reinigungsvalidierung auf Produkt- und Reinigungsmittelrückstände sowie Kontaminationen durch Mikroorganismen und Endotoxine hin zu prüfen ist.

Für die Prüfung auf Produkt- bzw. Reinigungsmittelrückstände ist die TOC-Bestimmung ein adäquates und auch im Annex 15 in Punkt 10.6.2 erwähntes Analyseverfahren.

Die TOC-Bestimmung zeigt hierbei unter anderem folgende Vorteile:

• Schnelles, rationelles Verfahren
• Arzneibuchbeschrieben Ph. Eur. 2.2.44 / USP <643>
• Erwähnte Analysenmethode laut Annex 15
• Spezifisch für organische Verbindungen
• Geeignet für Spurenbereich
• Kostengünstig
• Einfache Probenahme mit einem wässrigen Medium wie Aqua Purificata (AP) oder Wasser für Injektionszwecke (WfI)
• Hoher Sicherheitsfaktor durch die worst-case-Umrechnung.

Gemäß den Vorgaben aus dem EU-GMP-Leitfaden Annex 15 im Punkt 10.12 sollte die Probenahme im Rahmen der Reinigungsvalidierung durch Wischen (swab) oder Spülen (rinse) erfolgen. Rinse-Beprobungen sind dabei besonders beliebt, da sie sich relativ schnell und kostengünstig durchführen lassen. Dabei wird zwischen der final rinse und der post-final rinse unterschieden.

Bei der final-rinse-Probe wird das letzte Spülwasser bei der Reinigung untersucht. Die hier gemessenen TOC-Werte repräsentieren jedoch nicht die Rückstände auf der Anlage nach der Reinigung, da das letzte Spülwasser bereits abgereinigte Rückstände enthält und über den Abfall entsorgt wird. Bei der post-final rinse-Probe hingegen wird eine extra Beprobung nach der Reinigung durchgeführt und damit die verbliebenen Rückstände bestimmt. Als Ergänzung zu der rinse-Beprobung erlaubt die swab-Beprobung, schwierige Stellen gezielt zu beproben, wie Anschlüsse oder Ecken.

Final Rinse Proben lassen sich schnell und einfach analysieren. Sie werden abgefüllt – die Probenvorbereitung (ansäuern und ausgasen) übernimmt der Analysator vollautomatisch. SWAB-Proben werden entweder mit Wasser eluiert / extrahiert und als flüssige Probe gemessen oder in einem Feststoffsampler (SSM-5000A) direkt verbrannt und gemessen.